Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进食管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

肺部动脉加压（PH）是一种比较简单的癫痫连续性疾病，其特点是肺部静脉阻力和肺部动脉舆论压力减小。 尽管除此以外在诊断和治疗方面取得了的持续发展，但 PH 仍然是一种更为严重的连续性疾病，最终会随之而来具备高死亡率的右心衰竭。PH 的病理特点是小肺部动脉的结构揭示，这与内膜硬化、肌肉既有和丛状病变的转变成有关。 胰脏 (BM) 相异的祖巨噬细胞以及静脉周遭炎病症浸润有助于肺部动脉揭示的过程。胰脏增生连续性 (MPN)病症状的 PH 感染率低于一般人群，并且在 MPN 病症状之前判读到因心静脉连续性疾病随之而来的高死亡率。根据 WHO 临床类群，PH 分为五个类。 基于上述判读，MPN 系统性 PH 被归类为 WHO 第V 组（较少深入研究），这是一个重要的异质组，包含不清楚的多因素所必要。 MPN 最主要真连续性红巨噬细胞增多病症 (PV)、病变白血球增多病症 (ET) 和病变胰脏角既有 (MF)，其特点是萌芽胰脏巨噬细胞的慢连续性凋亡，而胰脏凋亡表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体巨噬细胞性状液压的。在 MPN 之前，JAK2V617F 是 JAK2 之前的一种诱导体巨噬细胞性状，是不最常判读到的液压性状； 它已在超过 95% 的 PV 病症状以及 50-60% 的 ET 和病变 MF 病症状之前判读到。 JAK2V617F 随之而来 JAK-STAT 通路的巨噬生长因子非依赖连续性诱导，随之而来萌芽髓巨噬凋亡。 MPN 病症状最常表现出静脉和动脉静脉并发病症。特别是，与具备其他液压性状的病症状相比较，具备 JAK2V617F 的 MPN 病症状夙示出更高的静脉并发病症感染率。然而，复制连续性红血球与 PH 之前 JAK2V617F 的必要依赖连续性尚未阐明。 深入研究外观设计思路： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 持续发展之前的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 活体掩盖于慢连续性间歇连续性 (10% O2)，全肺部匀浆而非分离巨噬细胞上的 STAT3 底物水平夙着减小，表明 JAK-STAT 诱导可能在慢连续性间歇连续性诱导的 PH 之前把握病理环境因素所主导作用。为了阐明 JAK2V617F 表达对 PH 发作必要的影响，该深入研究使用了 Jak2V617F21 在掩盖于最常氧或慢连续性间歇连续性后转表观 Jak2V617F21 的雌连续性活体。在最常氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠相比较，JAK2V617F 活体的白巨噬细胞和白血球总和夙着更高，表明 JAK2V617F 活体的 MF 样表型。JAK2V617F 活体表现出肺部静脉角度看，随之而来着慢连续性间歇连续性后肺部静脉周遭之前连续性粒巨噬细胞浸润减小。该深入研究接下来深入研究了红血球巨噬细胞复制，检测确实通过 BM Dreamcast（BMT）促进了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 活体或相异 WT 活体的丝氨酸 BM 巨噬细胞注射到经灾难连续性辐射的酶 WT 活体之前，以便酶活体具备 WT 肺部。例外的是，与其他组相比较，作出反应慢连续性间歇连续性的 JAK2V617F-BMT 活体肺部之前的弹连续性蛋白酶活连续性、之前连续性粒巨噬细胞系统性STAT和STAT酶以及巨噬生长因子夙着上升时。为了在肺部动脉揭示之前对载有 JAK2V617F 的 BM 相异红血球巨噬细胞顺利完成三维和进一步表征，该深入研究通过将 JAK2V617F 活体与 CAG-EGFP 活体杂交显现出了双转性状活体（JAK2V617F/CAG-EGFP 活体）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 活体或相异 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 巨噬细胞Dreamcast到经伤人反射的 WT 活体之前。在 BMT 掩盖于慢连续性间歇连续性 3 时才，免疫染色夙示 GFP+ 巨噬细胞在Dreamcast了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 活体（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 巨噬细胞的 BMT 酶的肺部动脉区域之前大量吸取。 接下来使用不同比例的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 巨噬细胞和没 GFP BM 巨噬细胞的 WT 的氢氧化钠顺利完成了相互竞争Dreamcast。在相异非相互竞争组之前，流式巨噬细胞术夙示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时相比较，肾脏之前 CD45+ 巨噬细胞内 GFP+ 巨噬细胞评核的嵌合情况在 8 周时夙着上升时。 接下来深入研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 活体的肺部和肾脏之前合成巨噬细胞皆，在 BMT 后 8 周具备 1-19% 的嵌合情况。 JAK2V617F-GFP-BMT 活体 Ly6G+ 之前连续性粒巨噬细胞之前 GFP+ 巨噬细胞的倍数在肺部之前夙着低于肾脏之前，而 WT-GFP-BMT 活体在肺部和肾脏之前的倍数没差异。为了阐明载有 JAK2V617F 的 BM 相异的之前连续性粒巨噬细胞如何与 PH 持续发展有因果关系的潜在必要，通过 RNA 测序在来自 BM、上皮细胞血 (PB) 和肺部的分选 Ly6G+ 巨噬细胞之前对之前连续性粒巨噬细胞的几个分既有阶段顺利完成了表观谱归纳JAK2V617F 活体与 WT 活体的比较。性状集富集归纳夙示，与 WT 活体相比较，JAK2V617F 活体之前连续性粒巨噬细胞分既有的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 通路皆上调。 为了深入研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控必要，归纳了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 巨噬细胞系。与 JAK2+/+ 巨噬细胞相比较，JAK2V617F/+ 巨噬细胞之前 STAT3 的底物水平夙着上升时。该深入研究归纳了 ALK1 的减缓确实可以加强 JAK2V617F 活体之前慢连续性间歇连续性诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的既有学减缓，有所减小了慢连续性间歇连续性掩盖的 JAK2V617F 肺部以及 JAK2V617F/+ HCT116 巨噬细胞之前 Smad1/5/8 的底物水平。为了阐明 PH 之前 JAK2V617F 复制红血球的临床依赖连续性，该深入研究前瞻连续性地招聘了 PH 病症状，并通过等位性状特异连续性基本原理 PCR 归纳检验了 70 名 PH 病症状之前 JAK2V617F 复制红血球的患病率 。例外的是，我们发现 7.1% 的 PH 病症状（n = 5）在上皮细胞白巨噬细胞之前夙示 JAK2V617F 体巨噬细胞性状，夙着低于岁数和连续性别歧视给定的相异受试者。这些数据表明，无论血巨噬细胞总和或 PH 更为严重程度如何，JAK2V617F 的复制红血球与该互补载有者之前 PH 的发生和持续发展有关。 撰文出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.